COVID-19 plaučių replikacijos mechanizmo 3D atominis žemėlapis

Pirmoji pagrindinio fermento SARS-CoV-2 proteazės neutronų struktūra atskleidė netikėtus elektrinius krūvius aminorūgštyse cisteine ​​(neigiama) ir histidine (teigiama), pateikdama pagrindinius duomenis apie viruso replikaciją. Autorius: Jill Hemman / ORNL, JAV Energetikos departamentas

Siekdami geriau suprasti, kaip elgiasi naujasis koronavirusas ir kaip jį galima sustabdyti, mokslininkai parengė trimatį žemėlapį, kuriame parodyta kiekvieno vieta. atomas kritinio fermento molekulėje SARS-CoV-2 reprodukcija.

Energetikos departamento Oak Ridge nacionalinės laboratorijos mokslininkai naudojo neutronų sklaidą, kad nustatytų pagrindinę informaciją, siekiant pagerinti inhibitorių, skirtų blokuoti viruso replikacijos mechanizmą, efektyvumą. Tyrimas skelbiamas žurnale Biologinės chemijos žurnalas.

Tai sukeliantis SARS-CoV-2 virusas COVID-19 liga reiškia ilgas baltymų grandines, susidedančias iš maždaug 1900 aminorūgščių rūgštis lieka. Norint, kad virusas daugintųsi, fermentus, vadinamus pagrindine proteaze, šias grandines reikia suskaidyti ir supjaustyti į mažesnius siūlus. Aktyvi fermento proteazė susideda iš dviejų identiškų baltymų molekulių, kurios kartu laiko vandenilio ryšius. Sukūrus vaistą, kuris slopina ar blokuoja proteazės aktyvumą, virusas negalės daugintis ir plisti į kitas kūno ląsteles.

“Ši nauja informacija yra būtent tai, ko reikia norint sukurti inhibitorius didesnio tikslumo lygiu, nes slopinančios molekulės labai gerai prisijungia prie numatytų taikinių ir išjungia proteazę”, – sakė atitinkamas autorius ORNL Andrejus Kovalevskis.

Neutroniniai eksperimentai tai atskleidė pirmą kartą amino rūgštys ten, kur baltymų grandinės yra perpjautos, ji yra elektra įkrauta reaktyvi būsena, o ne ramybės būsenoje ar neutralioje padėtyje, priešingai nei manyta anksčiau. Antra, kiekvieno vandenilio atomo vieta tose vietose, kur inhibitoriai prisijungtų prie proteazės fermento ir susietų susijusių aminorūgščių elektrinius krūvius. Eksperimentų metu taip pat buvo išvardytas visas vandenilio ryšių tinklas tarp baltymų molekulių, kurios suriša fermentus, ir leido pradėti cheminį procesą, siekiant supjaustyti baltymų grandines.

„Pusė baltymuose esančių atomų yra vandenilis. “Šie atomai yra pagrindiniai fermentinės funkcijos veiksniai ir yra būtini, norint prisijungti prie vaistų, – sakė Kovalevskis. – Jei nežinome, kur yra šie vandeniliai ir kaip baltymuose pasiskirsto elektriniai krūviai, negalime sukurti efektyvių fermentų inhibitorių.”

Grupės neutronų analizė pagrįsta ankstesniais žurnale paskelbtais tyrimais Gamtos komunikacijos, sukurdama visą proteazės fermento atominę struktūrą. Tyrėjai paskelbė savo duomenis viešai mokslo bendruomenei, prieš paskelbdami du straipsnius, kurie paspartintų pasaulinės pandemijos sprendimus.

Neutronai yra idealūs zondai tiriant biologines struktūras, nes jie yra destruktyvūs ir labai jautrūs lengviems elementams, tokiems kaip vandenilis. Neutronų sklaidos eksperimentai buvo atlikti didelio srauto izotopų reaktoriuje ir spallation neutronų šaltinyje ORNL. Baltymų mėginiai buvo susintetinti gretimose Molekulinės struktūrinės biologijos centro patalpose.

“Tai gali būti greičiausia kada nors sukurto baltymo neutronų struktūra. Neutronų eksperimentus pradėjome daryti gegužę, o per penkis mėnesius gavome ir paskelbėme savo rezultatus. Tai trunka metus”, – sakė ORNL autorius Leightonas Coatesas. Tai parodo, ką galime nuveikti Oak Ridge. Čia viskas buvo padaryta nuo pradžios iki galo. Baltymai buvo ekspresuojami, išgryninami ir kristalizuojami, o visi duomenys buvo surinkti ir išanalizuoti toje vietoje, taikant visiškai vertikaliai integruotą požiūrį “.

Dabar komanda naudos naujai gautą informaciją, kad ištirtų vaistų molekulių kandidatų rišamąsias savybes, kad būtų galima geriau gydyti COVID-19.

“Tai ne tik pirmas kartas, kai jis gauna koronaviruso baltymo neutronų struktūrą, bet ir pirmą kartą jis apžvelgia šią proteazių fermentų klasę naudodamas neutronus”, – sakė Danielis Knelleris iš ORNL, pirmasis tyrimo autorius. – Tai puikus neutronų kristalografijos pavyzdys, kuris tarnauja bendruomenei, kai jai to labiausiai reikia “.

Nuorodos:

„Neutrali pagrindinės SARS-CoV-2 proteazės katalizinė vieta, atskleista neutronų kristalografijos būdu“. Daniel W. Kneller, Gwyndalyn Phillips, Kevin L Weiss, Swati Pant, Qiu Zhang, Hugh M O’Neill, Leighton Coates ir Andrey Kovalevsky, 2020 m. Spalio 15 d. , Biologinės chemijos žurnalas.
DU:

„SARS-CoV-2 3CL M konstrukcinis plastiškumaspro Rentgeno spindulių ertmė kambario temperatūroje atskleidė aktyvios atmosferos ertmę “Danielis W. Knelleris, Gwyndalynas Phillipsas, Hughas M. O’Neillas, Robertas Jedrzejczakas, Lucy Stolsas, Paulas Langanas, Andrzejus Joachimiakas, Leightonas Coatesas ir Andrejus Kovalevskis, 2020 m. Birželio mėn. 24 d., Gamtos komunikacijos.
DOI: 10.1038 / s41467-020-16954-7

Be Knellerio, Coateso ir Kovalevskio, straipsnio autoriai yra Gwyndalyn Phillips, Kevinas L. Weissas, Swati Pantas, Qiu Zhangas ir Hughas M. O’Neillas.

ORNL tyrimą „COVID-19“ remia DOE mokslo biuras iš dalies per Nacionalinę virtualią laboratorijos biotechnologiją – nacionalinių DOE laboratorijų konsorciumą, kurio pagrindinis dėmesys skiriamas reagavimui į COVID-19, finansuojant pagal koronaviruso CARES įstatymą.

HFIR ir SNS DOE yra mokslo vartotojų įstaigų biuras.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Tyrėjai kuria greitesnę tinklo analizę, kad pasiūlytų algoritmus, kurie padidintų paiešką internete

MIT tyrėjai sukūrė programinę įrangą, kad grafikos programinė įranga veiktų efektyviau įvairiuose skaičiavimo įrenginiuose, įskaitant procesorius ir GPU.Paskola „Istockphoto“ vaizdus redagavo „MIT News“ Diagramos,...

Naujų atradimų apie milijardus mikrobų pavertimą mūsų kūnu pavertimas įvairiomis ligomis

Įvairūs MIT tyrėjai naujus atradimus apie milijardus mikrobų paverčia žmogaus kūnu įvairiausių ligų gydymu. Įvairūs mokslininkai naujus atradimus apie milijardus mikrobų paverčia kūnu įvairiausių ligų...

MIT neurologai nustato hipokampo smegenų sąsają, koduojančią įvykių laiką

MIT neuromokslininkai nustatė, kad hipokampo CA2 regione esančios piramidinės ląstelės (žalios) yra atsakingos už kritinės informacijos saugojimą. Kreditas: „Tonegawa Lab“, redagavo „MIT News“ Išvados...

Vibruojančių molekulių naudojimas medžiagos bangų savybėms tirti

HD + molekuliniai jonai (geltonos ir raudonos taškų poros) jonų gaudyklėje (pilka) yra apšvitinti lazerio banga (raudona). Tai sukelia kvantinį šuolį pakeistų molekulių joninės...

Naujas dizainas pagerina naujos kartos perovskitų kraujo ląstelių efektyvumą

Autorius: Davidas L. Chandleris, Masačusetso technologijos institutas 2021 m. Vasario 27 d Šiame paveikslėlyje perovskito fotovoltai fone rodomi su atskirais perovskito kristalais, kurie rodomi kaip...

Newsletter

Subscribe to stay updated.