Mokslininkai atskleidžia smegenis keičiančio alkio paslaptis

Elektroninės mikroskopijos vaizdas rodo skirtingą MC4 receptoriaus, sujungto su dimentumu komplekse, su jungimu suaktyvintu baltymu, vaizdą. Kreditas: Weizmanno mokslo institutas

3D struktūra rodo, kaip unikalios mūsų smegenų molekulės priverčia mus jaustis sotiais ir gali padėti sukurti geresnius vaistus nuo nutukimo.

Nuolatinis alkis, nesvarbu, kiek suvalgote, yra kasdieninė kova žmonėms, turintiems genetinių problemų, kontroliuojant smegenų apetitą, ir tai dažnai baigiasi sunkiu nutukimu. Paskelbtame tyrime Mokslas 2021 m. Balandžio 15 d. Weizmanno mokslo instituto mokslininkai kartu su kolegomis iš Londono Karalienės Marijos universiteto ir Jeruzalės hebrajų universiteto pademonstravo alkio katalizatoriaus veikimo mechanizmą. Smegenyse: melanokortino receptoriai. 4, arba MC4 imtuvą trumpam. Jie taip pat patvirtino, kaip šią mutaciją suaktyvina setmelanotidas (Imcivree) – vaistas, neseniai patvirtintas gydyti sunkų nutukimą, kurį sukelia specifinė genetinė mutacija. Šios išvados atskleidžia naują alkio apibrėžimo būdą ir gali padėti pagerinti vaistus nuo nutukimo.

MC4 receptoriai yra smegenų regione, vadinamame pagumburio – neuronų grupėje, kurie apskaičiuoja kūno energijos balansą apdorodami įvairius su energija susijusius signalus. Kai MC4 yra įjungtas arba „įjungtas“ – kaip yra įprasta, jis siunčia komandas, kurios priverčia mus jaustis pilnaverčiais, o tai reiškia, kad smegenų požiūriu mūsų numatytoji būsena yra jausmingumas. Mažėjant mūsų energijos lygiui, pagumburio sąnarys gamina „laiko valgyti“ hormoną, kuris deaktyvuoja arba blokuoja MC4 receptorius siunčiant „alkanas“ signalą. Po sekundės valgymo išsiskiria hormonas „Aš sotus“. Jis prisijungia prie tos pačios aktyvios MC4 vietos, pakeisdamas bado hormonus ir pasukdamas recipientą atgal – sugrąžindamas mus į pradinę būseną. Dėl neaktyvių mutacijų, deaktyvuojančių MC4, žmonės jaučiasi nuolat alkani.

Oksana Degtjarik, dr.  Moranas Šalevas-Benamis ir Hadaras Izraelis

(Iš kairės į dešinę) dr. Oksana Degtjarik, daktaras Moranas Shalevas-Benami ir Hadaras Izraelis. Kreditas: Weizmanno mokslo institutas

MC4 yra pagrindinis kovos su nutukimu vaistų, tokių kaip setmelanotidas, taikinys, nes tai yra pagrindinė transplantacija: įjungus jį galima kontroliuoti alkį, išgyvenant visus su energija susijusius signalus. Tačiau kol kas nėra žinoma, kaip veikia šis alkanas konteineris.

Naujas tyrimas prasidėjo šeimynine situacija, kai mažiausiai aštuoni nuolat badaujantys nariai buvo nutukę – daugumos jų KMI viršijo 70, o tai tris kartus viršija normą. Jų medicinos istorija sutelkta į Hadadą Izraelį, medicinos studentą, siekiantį nutukimo mechanizmų daktaro laipsnį vadovaujant dr. Danny Ben-Vy iš Hebrajų universiteto Jeruzalėje. Izraeliečius stebina tai, kad šeiminė padėtis atsirado dėl vienintelių pokyčių, kurie egzistuoja šeimoje: vienas paveikia MC4 recipientus. Ji kreipėsi į dr. Morasal-Benami iš Weizmanno Biochemijos ir struktūrinės biologijos katedros, klausdama, ar nauji elektronų mikroskopijos laimėjimai galėtų padėti paaiškinti, kaip šis konkretus pokytis gali turėti neigiamą poveikį.

MC4 yra neabejotinai svarbus kovos su nutukimu narkotikų taikinys, nes tai pagrindinis jungiklis: įjungtas jis gali kontroliuoti alkį, praleidžiant visus su energija susijusius signalus.

Shalev-Benami nusprendė pradėti tyrimą apie MC4 imtuvų struktūrą, pakviesdamas Izraelį prisijungti prie savo laboratorijos kaip kviestinės mokslininkės. Kartu su Izraelio laboratorijos eksperimentine eksperte dr. Oksana Degtjariku gautas grynas MC4, gautas iš ląstelių membranų, leidžiantis jam prisijungti prie setmelanotido ir konfigūruoti jo 3D struktūrą naudojant elektroninį mikroskopą. Tyrimas buvo atliktas bendradarbiaujant su dr. Peteriu J. McCormicku iš Karalienės Marijos universiteto Londone ir profesore Masha Y. Niv iš Hebrajų universiteto Jeruzalėje.

Iš 3D struktūros matyti, kad „Dimantemantot“ įjungia 4 MPPS imtuvus, įkišdami kišenes, t. Y. Paspausdami molekulinį jungiklį, kuris rodo didesnį prisotinimą nei natūrali keramika. Taip pat paaiškėja, kad vaistas turi stebėtiną pagalbininką: į kišenę patekę kalcio jonai padidina vaisto prisijungimą prie recipiento. Atlikdami biocheminius eksperimentus ir skaičiavimus, mokslininkai nustatė, kad panašiai kaip kalcis, jis taip pat padeda natūraliems atminties hormonams.

3D konstrukcijos imtuvas „Dima Man Totti“ 4

3D struktūra rodo melatonino molekulę (rausvą) ir kalcio jonus (žalią) MC4 receptorių surišimo kišenėje. Kreditas: Weizmanno mokslo institutas

“Kalcis padeda padidinti MC4 absorbciją, tuo pačiu trukdydamas alkio hormonui ir mažindamas jo aktyvumą.”

„Tai netikėtas atradimas“, – sakė Shalev-Benami. Akivaizdu, kad alkio ženklai gali sėkmingai konkuruoti su alkio ženklais, nes jam naudinga kalcio pagalba, kuri padeda smegenims atkurti mano nuotaiką po to, kai mes valgome.

MC4 struktūra taip pat rodo, kad vaisto injekcija sukelia struktūrinius pokyčius imtuve; Šie pokyčiai, atrodo, sukelia neuronuose signalus, kurie sukelia pilnatvės jausmą. Tyrimai parodė, kaip MC4 receptorių pokyčiai gali trukdyti šiam signalui, sukeldami nesibaigiantį badavimą ir galiausiai nutukimą.

3D struktūra MC4 receptorius Setmelanotide

3D komplekso struktūrą sudaro MC4 receptoriai (mėlyni) ir daugybė baltymų, kurie ją suaktyvina molekulėmis (rožinė) ir kalcio jonais (žalia) MC4 rišamosiose kišenėse. Kreditas: Weizmanno mokslo institutas

Be to, mokslininkai nustatė pagrindinius taškus, kurie išskiria MC4 nuo panašių tos pačios šeimos imtuvų. Tai turėtų leisti sukurti vaistus, kurie jungsis tik su MC4, išvengiant šalutinio poveikio, kuris gali atsirasti dėl sąveikos su kitais receptoriais.

„Mūsų išvados galėtų padėti sukurti saugesnius ir geresnius vaistus nuo nutukimo, kurie būtų tiksliau nukreipti į MC4“, – sako Shalev-Benami.

Nuorodos: Hadad Israel, Oksana Degtjarik, Fabrizio Fierro, Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, Joaquin Botta, Vadivel Prab Yoav Peleg, Li F. „MC4 imtuvų aktyvųjį mechanizmą palydovo signalams inicijuoti“. Chanas, Dani Ni Ben-V, P. H. Prekės ženklas. Mama. M. M. , Masai. Ieva ir Morasalis-Benmi, 2021 m. Balandžio 15 d., Mokslas.
DOI: 10.1126 / Science.abf7958

Tyrimo dalyviai buvo dr. Fabrizio Fierro iš Hebrajų universiteto (Jeruzalė). Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, dr. Joaquin Botta ir dr. Li F. Chan iš Londono Karalienės Marijos universiteto; Dr. Vadivel Prabahar iš Weizmanno biologijos ir cheminės struktūros; Dr. Yoav Peleg iš Weizmanno gyvybės mokslų pagrindinių medžiagų skyriaus.

Dr. Moran Shalev-Benami tyrimus palaiko Tauro biomedicinos tyrimų profesinio tobulėjimo direktorius. Ilse Katz Medžiagų mokslo ir magnetinio rezonanso tyrimų institutas. Zuckerman STEM lyderystės programa; Josephas ir Lao Zhou laboratorijos; Ir Abischo Frenkelio gyvybės mokslų skatinimo fondas.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Kokia tavo pirmoji idėja? Remiantis naujais tyrimais, galėtų prasidėti pustrečio amžiaus

Naujas tyrimas ir dešimtmečių duomenų apžvalga laikrodžio atmintį nustūmė už metų ribų, tačiau tyrimas įrodo, kad visi yra skirtingi. Naujas tyrimas rodo, kad vidutiniškai pirmojo...

Naujasis „Ultrathin Liquid Liquid Crystal Metalens“ siūlo elektrinį padidinimą

Cornell հայ „Samsung“ inžinierių sukurtas ultragarso, elektra valdomų metalų konceptualus perteikimas. Paskola Danieliui Schilkinui Kornelio taikomosios inžinerijos mokyklos tyrėjai's „Samsung“ pirmaujantis technologijų institutas sukūrė...

Naujos keistų, išnykusių driežų rūšys – tokios keistos, kad buvo neteisingai identifikuotos kaip dinozauras su kolibriu

„Oculudentavis naga“, kaip pavaizduota šio menininko rekonstrukcijoje, buvo keistas driežas, kurį tyrėjai iš pradžių sunkiai skirstė į kategorijas. Jie vis dar nėra tikri...

Kavos mėgėjai, mėgaukitės! Gausus kavos vartojimas susijęs su sumažėjusia širdies nepakankamumo rizika

Tyrimo ataskaita: Išanalizavus tris pagrindinius širdies ligų tyrimus nustatyta, kad geriant vieną ar daugiau kavos su kofeinu puodelių buvo sumažinta širdies nepakankamumo rizika. Kavos be kofeino...

Atominė dalelė paversta antiteze ir pirmą kartą atvirkštinė nepaprasto eksperimento metu.

Fizikų komanda, įskaitant Warwick universitetą, įrodė, kad subatominės dalelės gali virsti ego antagonistais ir vėl grįžti į naują atradimą, ką tik atskleistą praėjusią savaitę. „Šis...

Newsletter

Subscribe to stay updated.