Nauja antibiotikų klasė, veikianti dvigubai nuo daugybės bakterijų

Bakterinis vaizdas. Kreditas: Wistaro institutas

Dvigubo veikimo imuniniai antibiotikai blokuoja esminį bakterijų kelią ir aktyvuoja adaptacinį imuninį atsaką.

Mokslininkai iš Vistaro instituto atrado naujos klasės junginius, kurie tiesiogiai naikina antibiotikams atsparius bakterijų sukėlėjus kartu su antibiotikais, tuo pačiu metu greitai kovodami su atsparumu antimikrobinėms medžiagoms (AMR). Šios išvados yra 2020 m. Gruodžio 23 d Žemė.

Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) paskelbė, kad AMR yra viena iš 10 geriausių visuomenės grėsmių žmonijai. Apskaičiuota, kad iki 2050 m. Antibiotikams atsparios infekcijos kasmet gali pareikalauti 10 milijonų gyvybių ir pasaulio ekonomikai sukrauti 100 mlrd. Bakterijų, kurios atsispiria gydymui visomis prieinamomis antibiotikų galimybėmis, sąrašas didėja, o naujų vaistų yra maža, todėl skubiai reikia naujų antibiotikų klasių, kad būtų išvengta visuomenės sveikatos krizių.

„Mes ėmėmės kūrybiškos, dvigubos strategijos, kad sukurtume naujas molekules, kurios gali užmušti sunkiai gydomas infekcijas, tuo pačiu pagerindamos natūralų imuninį atsaką“, – sakė Farochas Dotiwala, MBBS, daktaras, vakcinacijos ir imunoterapijos docentas. sakė. Centras ir pagrindinis pastangų nustatyti naujos kartos antimikrobinius vaistus, vadinamus dvigubo veikimo imuniniais antibiotikais (DAIA), autorius.

Esami antibiotikai nukreipti į pagrindines bakterijų funkcijas, įskaitant branduolį rūgštis baltymų sintezė, ląstelių membranos susidarymas ir medžiagų apykaitos keliai. Tačiau bakterijos gali įgyti atsparumą vaistams mutuodamos bakterijų taikinį, prieš kurį nukreipiami antibiotikai, inaktyvuodami ar išpumpuodami vaistus.

“Mes samprotavome, kad sunku sukurti atsparumą naudojant imuninę sistemą, kad vienu metu būtų galima atakuoti bakterijas dviejose skirtingose ​​srityse”, – sakė Dotiwala.

DAIA gydymo fluorescencijos mikroskopijos dažymas

Fluorescencinės mikroskopijos dažymas, parodantis DAIA gydymo poveikį bakterijų gyvybingumui. Kreditas: Vistaro institutas

Jis ir jo kolegos sutelkė dėmesį į medžiagų apykaitos kelią, kuris yra būtinas daugumai bakterijų, bet kurio nėra žmonėms, todėl tai yra idealus tikslas kurti antibiotikus. Šis kelias, vadinamas metilo D-eritritolio fosfatu (MEP) arba ne mevalonato keliu, yra atsakingas už izoprenoidų – molekulių, reikalingų ląstelių išlikimui daugumoje patogeninių bakterijų, biosintezę. Laboratorija nukreipė IspH fermentą, kuris yra būtinas izoprenoidų biosintezės fermentas, kaip būdą blokuoti šį kelią ir sunaikinti mikrobus. Atsižvelgiant į didelį IspH paplitimą bakterijų pasaulyje, šis metodas gali būti skirtas daugybei bakterijų.

Mokslininkai naudojo kompiuterinį modeliavimą, kad ištirtų kelis milijonus komerciškai prieinamų junginių dėl jų gebėjimo prisijungti prie fermento, ir atrinko stipriausius vaistus, kurie slopina ISPH funkciją.

Kadangi anksčiau turimi IspH inhibitoriai negalėjo prasiskverbti pro bakterijų ląstelių sienelę, Dotiwala dirba su Wistaro vaistininku Josephu Salvino, Ph.D., Vistaro instituto vėžio centro profesoriumi ir vyresniuoju tyrimo autoriumi. atpažinti ir sintetinti naują IspH. slopina molekules, kurios gali patekti į bakterijas.

Komanda parodė, kad IspH inhibitoriai stimuliavo imuninę sistemą, turėdami stipresnį bakterijų naikinimo aktyvumą ir specifiškumą nei dabartiniai geriausi antibiotikai, kai in vitro buvo tiriami klinikiniai antibiotikams atsparių bakterijų izoliatai, įskaitant daugybę patogeninių gramneigiamų ir gramteigiamų bakterijų. Ikiklinikiniuose gramneigiamos bakterinės infekcijos modeliuose IspH inhibitorių baktericidinis poveikis buvo geresnis nei tradicinių visos grupės antibiotikų. Įrodyta, kad visi tirti junginiai nėra toksiški žmogaus ląstelėms.

„Imuninės aktyvacijos yra antrasis DAIA strategijos priepuolis“, – sakė mokslų daktaras Kumaras Singhas, Dotiwala laboratorijos podoktorantas ir pirmasis tyrimo autorius.

„Manome, kad ši naujoviška DAIA strategija galėtų būti potencialus pasaulio kovos su AMR švyturys, galintis sukurti sinergiją tarp tiesioginio antibiotikų žudymo gebėjimo ir natūralios imuninės sistemos galios“, – antrina Dotiwala.

Nuoroda: Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, „IspH inhibitoriai naikina gramneigiamas bakterijas ir mobilizuoja imuninį klirensą“. Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino ir Farokh Dotiwala, 2020 m. Gruodžio 23 d., Žemė.
DOI: 10.1038 / s41586-020-03074-x

Informacija apie publikaciją: IspH inhibitoriai naikina gramneigiamas bakterijas ir mobilizuoja imuninį klirensą “, Nature (2020). Internetinis leidinys.

Bendraautoriai: Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somas. ir Meenhardas Herlynas iš Vistaro; ir Maksimas Totrovas iš „Molsoft LLC“.

Darbai, kuriuos remia: G. Haroldo ir Leila Y. Mathers fondas, Sandraugos visuotinių tyrimų stiprinimo (CURE) programos ir „Wistar“ mokslo atradimų fondo lėšos; „Pew Charitable Trusts“ parėmė Farokhą Dotiwalą Vistaro instituto įdarbinimo stipendija; Papildomą paramą skyrė Adelsono medicinos tyrimų fondas ir Gynybos departamentas. Paramą Vistaro instituto patalpoms suteikė Vėžio centro paramos parama P30 CA010815 ir Nacionalinių sveikatos institutų S10 OD023586 priemonės.

Vistaro institutas yra tarptautinis biomedicininių tyrimų lyderis, turintis specialių žinių apie vėžio tyrimus ir vakcinų kūrimą. „Wistar“ buvo įkurtas 1892 m. Kaip pirmasis nepriklausomas ne pelno siekiantis biomedicinos tyrimų institutas JAV ir nuo 1972 m. Jis turi prestižinį Nacionalinio vėžio instituto Vėžio centro paskyrimą. Institutas aktyviai dirba siekdamas užtikrinti, kad mokslinių tyrimų pažanga taip greitai pereitų iš laboratorijos į kliniką. jei įmanoma.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Tyrėjai kuria greitesnę tinklo analizę, kad pasiūlytų algoritmus, kurie padidintų paiešką internete

MIT tyrėjai sukūrė programinę įrangą, kad grafikos programinė įranga veiktų efektyviau įvairiuose skaičiavimo įrenginiuose, įskaitant procesorius ir GPU.Paskola „Istockphoto“ vaizdus redagavo „MIT News“ Diagramos,...

Naujų atradimų apie milijardus mikrobų pavertimą mūsų kūnu pavertimas įvairiomis ligomis

Įvairūs MIT tyrėjai naujus atradimus apie milijardus mikrobų paverčia žmogaus kūnu įvairiausių ligų gydymu. Įvairūs mokslininkai naujus atradimus apie milijardus mikrobų paverčia kūnu įvairiausių ligų...

MIT neurologai nustato hipokampo smegenų sąsają, koduojančią įvykių laiką

MIT neuromokslininkai nustatė, kad hipokampo CA2 regione esančios piramidinės ląstelės (žalios) yra atsakingos už kritinės informacijos saugojimą. Kreditas: „Tonegawa Lab“, redagavo „MIT News“ Išvados...

Vibruojančių molekulių naudojimas medžiagos bangų savybėms tirti

HD + molekuliniai jonai (geltonos ir raudonos taškų poros) jonų gaudyklėje (pilka) yra apšvitinti lazerio banga (raudona). Tai sukelia kvantinį šuolį pakeistų molekulių joninės...

Naujas dizainas pagerina naujos kartos perovskitų kraujo ląstelių efektyvumą

Autorius: Davidas L. Chandleris, Masačusetso technologijos institutas 2021 m. Vasario 27 d Šiame paveikslėlyje perovskito fotovoltai fone rodomi su atskirais perovskito kristalais, kurie rodomi kaip...

Newsletter

Subscribe to stay updated.